I Great Leaders tager hver spiller kontrol over en civilisation og dens 13 historiske ledere, og i løbet af 4 epoker vil de forsøge at skabe den mest indflydelsesrige civilisation i verden ved at udvikle deres civilisation, skabe globale mål og alliere sig med magtfulde rumvæsner. 

I hver epoke vil spillerne hver især vælge 3 kort fra et fælles marked af fremskridtskort, til at udvikle deres nation med. Spillere byder 3 af deres resterende ledere samtidigt for at etablere den rækkefølge hvormed fremskridtskortene vælges fra det fælles marked. De valgte fremskridtskort placeres i spillerens civilisation, hvor de tæller med i den endelige scoring efter den 4. epoke. 

Fremskridtskortene kommer i 6 forskellige kulører (videnskab, kultur, økonomi, politik, militær og vidundere), og hver kulør scorer indflydelsespoint på forskellige måder. Derudover har alle ledere en foretrukken kulør og en leder bonus. Hvis en leder bruges til at vælge et fremskridtskort i en kulør, der matcher lederens foretrukne kulør, placeres lederen også i spillers civilisation, hvilket låser op for leder bonussen. Leder bonussen kan enten være yderligere fremskridtsikoner, scoringseffekter eller øjeblikkelige effekter, der ændrer den aktuelle tilstand.

Great Leaders bruger ”byd i blinde”, kort drafting og simultanspil, der sikrer et højt tempo, hvor spillerne konstant er engageret i interessante beslutninger. Spillere skal holde øje med deres modstanders civilisation og forsøge at gætte, hvilke kort de har brug for fra markedet, og hvilke ledere de vil spille for at få dem, og derefter spille uden om det. Endelig skaber temaet og brugen af en leder uden for deres kendte fagområde, mange sjove og skæve historier.